Vùng đất Thạnh Trị được khai phá vào đầu thế kỷ 19 trong chính sách khai hoang vùng Châu thổ sông Cửu Long của triều Nguyễn. Trải qua bao biến cố, thăng trầm của lịch sử và điều kiện thiên nhiên khắc nghiệt, nhưng với tinh thần đoàn kết giữa 3 dân tộc Kinh, Khmer, Hoa đã biến vùng đất Thạnh Trị vốn sình lầy, bưng biền như câu truyền miệng "muỗi kêu như sáo, đỉa lềnh như bánh canh" thành những cánh đồng cò bay thẳng cánh, đầy ắp lúa vàng.

Địa lý hành chính của Thạnh Trị nhiều lần thay đổi theo sự biến thiên của lịch sử. Năm 1868, Thạnh Trị là một số thôn thuộc tổng Thạnh An, huyện Phong Thạnh thuộc hạt Ba Xuyên.

Năm 1876, thực dân Pháp chiếm 3 tỉnh miền Tây, lập nên tỉnh Sóc Trăng, trong đó Thạnh Trị là phần đất chính chịu sự cai trị, chủ yếu chúng vơ vét lúa gạo và của cải của người dân. Vì thế, thời điểm này hàng loạt đồn điền Tây ra đời như Đồn điền Gressier, Bắc Tam Băng, Jordan và kéo theo đó là nhiều ra máy xay lúa, kho chứa lúa gạo lớn hình thành ở vùng Châu Hưng, nên ngày nay còn lưu truyền địa danh Ông Kho.

Tháng 1 năm 1958, Thạnh Trị là một quận của tỉnh Ba Xuyên gồm 2 tổng với 10 xã là tổng Thạnh An có 5 xã: Thạnh Trị, Châu Hưng, Châu Thới, Thạnh Kiết (Thạnh Qưới và Lâm Kiết cũ), Gia Hòa; tổng Thạnh Lợi có 5 xã: Vĩnh Lợi, Mỹ Quới, Vĩnh Quới, Tuân Tức và Tân Long.

Ngày 17 tháng 1 năm 1969, quận lỵ Thạnh Trị được chuyển từ chợ Ngã Năm, xã Vĩnh Qưới đến Phú Lộc, xã Thạnh Trị.

Ngày 16 tháng 6 năm 1969, chính quyền Việt Nam Cộng hòa thành lập quận Ngã Năm thuộc tỉnh Ba Xuyên trên cơ sở tách 4 xã: Tân Long, Mỹ Quới, Vĩnh Lợi, Vĩnh Quới thuộc quận Thạnh Trị và xã Vĩnh Tân thuộc quận Long Mỹ, tỉnh Chương Thiện. Quận lỵ Ngã Năm đặt tại xã Vĩnh Qưới.

Tháng 2 năm 1976, huyện Thạnh Trị thuộc tỉnh Hậu Giang, gồm 2 thị trấn: Phú Lộc, Ngã Năm và 9 xã: Châu Hưng, Lâm Kiết, Long Tân, Mỹ Quới, Tân Long, Thạnh Trị, Tuân Tức, Vĩnh Lợi, Vĩnh Quới.

Ngày 21 tháng 4 năm 1979, Hội đồng Chính phủ ban hành Quyết định số 174-CP[1]. Theo đó:

• Chia xã Vĩnh Quới thành hai xã lấy tên là xã Vĩnh Quới và xã Vĩnh Biên
• Chia xã Tuân Tức thành hai xã lấy tên là xã Tuân Tức và xã Thạnh Cường
• Chia xã Vĩnh Lợi thành hai xã lấy tên là xã Vĩnh Lợi và xã Vĩnh Tân
• Chia xã Mỹ Quới thành ba xã lấy tên là xã Mỹ Quới, xã Lê Hoàng Chu và xã Mai Thanh Thế
• Chia xã Châu Hưng thành hai xã lấy tên là xã Châu Hưng và xã Nam Quang
• Chia xã Tân Long thành hai xã lấy tên là xã Tân Long và xã Dân Hòa.

Ngày 7 tháng 7 năm 1982, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định 111-HĐBT[2]. Theo đó:

• Chia xã Lâm Kiết thành hai xã lấy tên là xã Lâm Kiết và xã Lâm Tân
• Chia xã Thạnh Trị thành hai xã lấy tên là xã Thạnh Trị và xã Thạnh Tân.

Từ đó, huyện Thạnh Trị có 2 thị trấn và 18 xã trực thuộc.

Ngày 16 tháng 9 năm 1989, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định 128-HĐBT. Theo đó:

• Sáp nhập xã Thạnh Cường vào xã Tuân Tức
• Sáp nhập xã Vĩnh Tân vào xã Vĩnh Lợi
• Sáp nhập các xã Lê Hoàng Chu và Mai Thanh Thế vào xã Mỹ Qưới
• Sáp nhập xã Nam Quang vào xã Châu Hưng
• Sáp nhập xã Dân Hòa vào xã Tân Long.

Huyện Thạnh Trị còn lại 2 thị trấn: Phú Lộc, Ngã Năm và 12 xã: Châu Hưng, Lâm Kiết, Lâm Tân, Long Tân, Mỹ Quới, Tân Long, Thạnh Tân, Thạnh Trị, Tuân Tức, Vĩnh Biên, Vĩnh Lợi, Vĩnh Quới.

Ngày 26 tháng 12 năm 1991, Quốc hội khóa VIII thông qua Nghị quyết chia tỉnh Hậu Giang thành tỉnh Cần Thơ và tỉnh Sóc Trăng[3], huyện Thạnh Trị thuộc tỉnh Sóc Trăng.

Ngày 1 tháng 4 năm 2003, Chính phủ ban hành Nghị định 31/2003/NĐ-CP[4]. Theo đó:

• Chia xã Vĩnh Lợi thành hai xã Vĩnh Lợi và Vĩnh Thành
• Chia xã Tân Long thành hai xã Tân Long và Long Bình
• Chia xã Mỹ Quới thành hai xã Mỹ Quới và Mỹ Bình.

Từ đó, huyện Thạnh Trị có 2 thị trấn: Phú Lộc, Ngã Năm và 15 xã: Châu Hưng, Lâm Kiết, Lâm Tân, Long Bình, Long Tân, Mỹ Bình, Mỹ Quới, Tân Long, Thạnh Tân, Thạnh Trị, Tuân Tức, Vĩnh Biên, Vĩnh Lợi, Vĩnh Quới, Vĩnh Thành.

Ngày 31 tháng 10 năm 2003, Chính phủ ban hành Nghị định số 127/2003/NĐ-CP[5]. Theo đó, tách thị trấn Ngã Năm và 7 xã: Tân Long, Long Bình, Mỹ Quới, Mỹ Bình, Long Tân, Vĩnh Quới, Vĩnh Biên để thành lập huyện Ngã Năm (nay là thị xã Ngã Năm).

Sau khi điều chỉnh địa giới hành chính, huyện Thạnh Trị còn lại 28.817,42 ha diện tích tự nhiên và 84.444 người với 9 đơn vị hành chính trực thuộc, gồm thị trấn Phú Lộc và 8 xã: Châu Hưng, Lâm Kiết, Lâm Tân, Thạnh Tân, Thạnh Trị, Tuân Tức, Vĩnh Lợi, Vĩnh Thành.

Ngày 23 tháng 12 năm 2009, Chính phủ ban hành Nghị quyết số 64/NQ-CP[6]. Theo đó, thành lập thị trấn Hưng Lợi trên cơ sở điều chỉnh một phần diện tích và dân số của xã Châu Hưng.

Huyện Thạnh Trị có 2 thị trấn và 8 xã như hiện nay.

Tuy Thạnh Trị có nhiều lần thay đổi về hành chính, địa lý và dân cư,... Song về cơ bản vẫn giữ được nét riêng biệt về lịch sử truyền thống của vùng đất nhiều đau thương nhưng cũng rất anh hùng. Hơn hết tình đoàn kết của 3 dân tộc Kinh, Khmer, Hoa cùng cộng cư trên địa bàn đã tạo thêm sức sống mới, góp phần xây dựng quê hương Thạnh Trị anh hùng ngày một phát triển.